「新冠」研究登上Science封面,揭秘病毒进入人体那一刻
2020-03-27 19:10:51
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来源:苇草智酷

转自 | 机器之心

最新一期《Science》杂志封面刊登了西湖大学周强实验室关于新冠病毒的研究,他们「让大家看清了新冠病毒侵染人体的那一刻」。

截止今天上午 11 点,全球新冠病毒感染人数已经超过 52。6 万人,其中美国确诊病例达 83,066 人,累积超过中国。快速发展的疫情让人们寻找特效药物的需求变得愈发紧迫。西湖大学的研究或许可为全球对抗疫情的努力贡献力量。

严重急性呼吸道综合症冠状病毒(SARS-CoV-2)是一种 RNA 病毒,可导致严重的呼吸道综合症,由此导致的 2019 年冠状病毒疾病暴发(COVID-19)已成为一种严重流行病。之前的研究已经得出,SARS-CoV-2 的基因组与非典 SRAS 病毒具有约 80%的同一性,与蝙蝠冠状病毒 BatCoV RaTG13 约 96%相同。

但是,新型冠状病毒是如何侵入人体的?在侵染人体的一刻又发生了什么?

此前,西湖大学周强实验室在论文《Structural basis for the recognition of the SARS-CoV-2 by full-length human ACE2》中,首次公开了新型冠状病毒表面 S 蛋白受体结合结构域与细胞表面受体 ACE2 全长蛋白复合物的三维结构,展示了新冠病毒侵染人体细胞的详细过程。

随着新冠肺炎在全球范围内逐渐呈现大流行趋势,这一研究内容对新冠肺炎的精准诊断及治疗起到了重要的推动作用。

刚刚,这项成果登上了最新一期《Science》杂志的封面。这篇论文最早于 2 月 21 日发布在预印本平台 bioRxiv,3 月 4 日被《Science》杂志正式接收。

论文链接:https://science.sciencemag.org/content/367/6485/1444

这项研究揭示了什么?

在关于新冠病毒的报道中,ACE2 受体蛋白是一个出镜率很高的词,西湖大学特聘研究员陶亮将其比喻成新冠病毒进入人体的「门把手」,其重要性可见一斑。ACE2 也称为 ACEH,称为血管紧张素转化酶 2,具有调节血压、体液平衡等作用,在肺、心脏、肾脏和肠道广泛存在。

我们在中学的时候就已经学过,病毒是一种无法独立存活的微生物,必须依赖宿主细胞提供其生存、繁殖所需的条件。因此,病毒必须「设法」侵入宿主细胞。对于新冠病毒来说,其核心任务就是侵入人体细胞。

从结构上来说,病毒由一个核酸长链(DNA 或 RNA)和蛋白质外壳构成。在感染宿主细胞的过程中,病毒表面的蛋白会与人体表面的受体结合,就像一只手抓住了门把手。而在新冠病毒中,「这只手」就是病毒表面的 S 蛋白,它的目标就是抓住「门把手」ACE2 受体。

S 蛋白全称为 spike glycoprotein(刺突糖蛋白),位于新冠病毒最外层,像一个个突起的「皇冠」。

那么 S 蛋白是如何抓住 ACE2 受体的呢?这个问题对于寻求新冠病毒的治疗方法非常重要。如果能详细了解这一过程,我们就能想办法对其进行干预,阻断新冠病毒进入人体的过程。

在周强团队的不懈努力下,我们得以洞悉新冠病毒 S 蛋白与 ACE2 的高分辨率三维空间结构。下图为其受体结合区域的复合物结构图。

下图为 RBD(receptor binding domain)和 ACE2 的相互作用示意图。与 SARS 类似,新冠病毒 S 蛋白的 RBD 像一座桥一样横跨在 ACE2 表面,紧紧抓住 ACE2。这也就是新冠病毒得以在人体内长驱直入的关键所在。新冠病毒 S 蛋白受体结合结构与 SARS 病毒相似度可达 82%,但新冠病毒 S 蛋白的一部分氨基酸残基发生了较大改变,至于这些改变导致的病毒与受体结合能力以及传染性的变化,有待进一步研究验证。

「S 蛋白与其受体的相互作用是病毒传播的重要决定因素之一。因此,观察 S 蛋白受体结合结构域的序列及对应结构在病毒跨物种传播过程中、传播后的变化,对我们了解确认传播机制、预测传播能力来说是一条有效路径。」加州大学洛杉矶分校分子与医学药理学、生物工程特聘教授孙仁如是说。

周强团队的这一研究,有助于我们进一步理解新冠病毒的入侵机制,为今后对新冠病毒的防疫、防治以及药物抗体的研制提供重要科学依据。

药物与抗体,还有多远

周强团队表示,此次对复合物结构的解析属于基础研究领域的突破,与抗疫药物的研发没有必然联系。不过要是理解了蛋白质的结构,它的性质与功能也就差不多能理解了。在这篇 Science 论文中,研究者解析了新冠病毒 S 蛋白、ACE2 之间的相互作用及结构,这表示它为后续靶向药物研究提供了更多信息,是非常好的基础研究。

抗体是鉴别与中和人体外来物质的大型 Y 型蛋白质。当抗原是新冠病毒时,很可能,抗体上的抗原结合点就是亲和 S 蛋白的结合剂。

这是针对药物研发的启发,因为该研究是一种基础性的成果,它同样能作为进一步研究的基础。

例如计算生物学家能在这项 Science 研究的基础上构建不同的模型,判断什么样的突变可能会进一步提高 S 蛋白与 ACE2 之间相互作用。并以此为突破口,设计针对 S 蛋白或者 ACE2 蛋白的药物和抗体,或者设计另一种小分子来破坏他们之间的相互作用。

总之,这一项 Science 研究揭示了 ACE2 的高分辨率结构,以及 S 蛋白与 ACE2 之间的相互作用结构。如果我们能设计出对冠状病毒 ACE2 或 S 蛋白具有亲和力的结合剂,那么可以促进构建「诱饵」配体或者中和抗体的发展,在病毒打开细胞之前,拿走它的开门钥匙。

尽管并非直接影响,但这篇 Science 研究确实非常有助于探索如何抑制病毒的感染。

参考链接:https://www.westlake.edu.cn/info/1017/4362.htm


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